אריק קלפטון נודע בזכות שליטתו המוחלטת בגיטרת "סטרטוקסטר". קלפטון היה גיטריסט בלא מעט להקות, לפני שזכה להצלחה במצעדים הם להקת "יארדבירדס" באמצע שנות ה-60'. הסינגל שלהם, "עבור אהבתך", הגיע למקום השני במצעד הבריטי בשנת 1964. החל מאותה נקודה, כשרונו כגיטריסט יוצא דופן נודע ברבים.
הוא התחבר לתקופה קצרה עם ג'ון מיאל מלהקת "בלוברייקרס", ויחד הם הקימו את להקת "קרים" ב-1966. התהילה הבלתי בצפויה שקלפטון נקלע אליה הובילה אותו ליצור תחת מספר שמות בדויים. הוא וג'ורג' האריסון עבדו יחד תחת השמות דלייני ובוני. בזמן שעבד יחד עם דרק וה"דומינוס" שהוא כתב את אחד הקטעים הידועים שלו, "לילה".
הוא היה גיטריסט אורח מבוקש, ועבד עם אמנים כגון הביטלס, ארתה פרנקלין ופרנק זאפה. הוא הוציא את אלבום הסולו הראשון שלו, בשם "אריק קלפטון" בשנת 1970. באלבום הזה ניכרת ההשפעה החזקה של ג.ג. קייל על עבודתו.
במהלך תחלת שנות ה-70' הוא נאבק עם התמכרותו להירואין, עליה התגבר באמצעות אקופונקטורה ופרישה מהמוסיקה לזמן קצר.
אלבום הסולו הבא שלו משנת 1974 בשם "461 דרשת אושן" שוב הציגה את נגינתו הרכה בגיטרה. הגרסה שלו לשיר של בוב מארלי "יריתי בשריף" הייתה חלק מהאלבום, והגיעה למקום הראשון במצעד.
הוא המשיך בקריירת הסולו שלו במהלך שנות ה-70' וה-80', עם אלבומים כמו "אין סיבה לבכות", "בלקלס" ו"מאחורי השמש". פיל קולינס הפיק עבורו את האלבום משנת 1986, "אוגוסט", שנחשב ליצירתו הטובה ביותר מזה שנים.
בתחילת שנות ה-90' הטרגדיה היכתה בקלפטון; 3 מחברי הצוות שלו נהרגו בהתרסקות מסוק, ובנו הצעיר מת בתאונה מצערת נוספת באותה שנה.
הוא ממשיך לנגן ולהקליט, והאלבום שלו משנת 1997, "עולה-רגל", זכה לשבחים.