וויליס למד בתיכון המקומי ובקולג' מונטקלייר לפני שעזב את ניו-ג'רזי לניו-יורק במטרה להפוך לשחקן. בתחילת דרכו עבד כמלצר וברמן במטרה להרוויח כסף, ובו בזמן השתתף בהופעות קטנות בתיאטרון.

הקריירה הקולנועית שלו החלה כאשר בימאי ליהוק חיפש מישהו שישחק ברמן בסרט וראה את ברוס בעת עבודתו כברמן והציע לו את התפקיד.

בתקופה שבין 1985 ועד 1989 כיכב ברוס יחד עם השחקנית סיביל שפורד בסדרת הטלוויזיה "בלשים בלילה" וזכה בפרס "גולדן גלוב" בקטגורית השחקן הטוב בסדרת טלוויזיה, ופרס האמי בקטגורית השחקן המוביל בסדרת דרמה.

בשנת 1987 התחתן ברוס וויליס עם השחקנית דמי מור ולזוג נולדו שלוש בנות: רומר, סקוט וטלולה.

שנה מאוחר יותר הופיע ברוס בסרט "מת לחיות", הראשון בסדרת סרטי האקשן המצליחים ושוברי הקופות.

ברוס הופיע במספר רב של סרטים במהלך הקריירה שלו, ביניהם: "הדסון הוק", "ספרות זולה", "האלמנט החמישי", "ארמגדון" "החוש השישי", "בלתי שביר", "ללכת על הכל" ו- "אושן 12".  

בשנת 2000 התגרשו ברוס וויליס ודמי מור אך נשארו עד היום ביחסים טובים.