קלארק גייבל שהתפרסם בקסמו הגדול ובחיוכו הממיס, עבד כניצב בהפקות שונות בהוליווד לפני שהופיע בסרטו הראשון בתפקיד אבטיפוס הנבל במערבון "The Painted Desert" ב- 1931. הוא שיחק בסרטים של חברות הפקה שונות עד אשר חתם חוזה עם חברת MGM שהחזיק מעמד במשך 23 שנים.
הצלחתו הגדולה כשחקן תורגמה לכך שכבר מתחילת דרכו הוא קיבל תפקידים ראשיים לצדם של השחקניות המובילות בהוליווד כמו ג'ואן קרופורד, ג'ין הארלו וגרטה גרבו.
בשנות ה- 30 היה גייבל בשיא קריירת המשחק והפופלריות. על הופעתו בסרט "זה קרה לילה אחד" הוא קיבל את פרס האוסקר בקטגורית השחקן הטוב ביותר, וב- 1937 הוא הוכתר ל"מלך הוליווד". במאים ידעו שאם קלארק גייבל ישחק בסרט שלהם אזי יש להם להיט בטוח.
ב- 1939 שיחק גייבל את התפקיד המפורסם ביותר שלו, רט באטלר, לצדה של ויויאן לי שגילמה את סקארלט אוהארה בסרט "חלף עם הרוח". בסרט זה הוא אמר את המשפט שנכנס לקלאסיקה הקולנועית "למאן האמת יקירתי, לא אכפת לי".
באותה השנה הוא התחתן עם אשתו השלישית, השחקנית קרול למברד, ולתקופה מסויימת הם נחשבו לזוג "הזהב" של הוליווד. למרבה הצער מתה למברד בתאונת הליקופטר ב- 1942.
לאחר ששרת בצבא בזמן מלחמת העולם השנייה, חזר גייבל לשחק בסרטים, אולם יש האומרים שאחרי מותה הטרגי של קרול למברד צערו השתלט על חייו מה שבא לידי ביטוי גם במשחקו.
למרות שבשנות ה- 40 וה- 50 משחקו לא זהר כמו בשנים שלפי כן, הוא עדיין הצליח למשוך את הקהל לבוא לראות את סרטיו.
השחקנית מרלין מונרו הייתה השותפה האחרונה שלו למשחק. תפקידו כקאובוי המוטרד בסרט "יוצאי הדופן" היה סרטו האחרון. זמן קצר לאחר שסיימו לצלם את הסרט נפטר קלארק גייבל מהתקף לב בשנת 1960.